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ADC药物浅析

发布时间:2023-04-04 10:58 信息来源: 阅读次数:

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【前言】

ADC(Antibody Drug Conjugate)是近年来肿瘤治疗的热门赛道,被比作“加装精准制导系统”的新型药物,由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)与不同数目的小分子毒素(Payload)通过连接子(Linker)偶联组成,是将细胞毒性药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体,兼具传统小分子药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。
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图一 ADC药物的基本结构
长时间以来,肿瘤组织学分类被认为是判断患瘤及分级的国际重要标准,但近些年,在临床实践中,研究者不再局限于组织学标准来判断如何治疗患者,转而着眼于免疫标志物,即靶点。根据ADC药物的组成部分,寻找最为合适的靶点是企业必须要考虑的方向。据公开资料数据显示,目前HER2EGFRTROP2是ADC领域竞争最为激烈的靶点。除此以外,目前国际上仍有多个新靶点正在开发中,新型靶点还包括B7-H3(实体瘤)、LIV1(乳腺癌)、间皮素(胰腺癌、卵巢癌)、CD138(多发性骨髓瘤、实体瘤)、ROR1(实体瘤、血液性肿瘤)等。

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图二  国内ADC市场布局(数据来源:GBI sourcom

截至2022年6月11日,国内药企累计申报64款ADC新药,从靶点分布来看,仍以靶向HER2靶点居多,申报药物达17款,在中国已公开的在研ADC药物中,占国内 ADC管线约 34%,申报的ADC新药中HER2靶点约占26.6%ADC药物的作用靶点总体呈现出多元化的趋势。根据FDA药物获批情况(表二),截止2022年11月14日,HER2和CD22分别有4款和2款药物获批。

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ADC的发展



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图三
ADC的发展历程概括起来可以分为三代:
  2000年Mylotarg为代表的第一代ADC,主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成,抗原特异性较低,毒性载荷药效不足且连接子不稳定。
  2011年Adcetris为代表的第二代ADC,在优化mAb同种型、有效载荷以及linker后获批,其抗原特异性增强,随机耦合,DAR具有异质性,且连接子稳定。
2020年Enhertu为代表的第三代ADC,具有更低的毒性和更高的抗癌活性以及更高的稳定性,使患者能够接受更好的抗癌治疗,其位点特异性偶联,均质具有稳定的DAR值,毒性分子活性更高。
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表一 ADC发展历程

ADC药物获批情况



美国FDA批准了15种ADC药物,用于治疗血液肿瘤或实体瘤,治疗疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。2020年已实现商业化的ADC 产品总销售额达到31亿美元,其中罗氏的Kadcyla贡献17.45亿瑞士法郎(约为19.02亿美元)。 
中国目前仅有5种ADC药物获得 NMPA 的上市批准,分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗、Seagen/武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和Immunomedics的戈沙妥珠单抗。

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表二 15个FDA批准的ADC药物

结语



经过三代ADCs的发展,新一代ADC的特异性和细胞毒性已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而,它仍存在一些局限性(如有限的实体瘤渗透性和毒性)以及耐药机制的出现。肿瘤的发生和发展是一个高度异质化的过程,很难有一款产品可以覆盖所有的治疗场景和临床需求,因此每一个产品,都需要结合自身特点找准定位,覆盖它最擅长的那一部分临床需求,从而形成差异化竞争策略。为了克服这些局限性,需要新的抗体形式、传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法或定点偶联模式来促进ADC的发展。

【参考资料】

1. 贤集网:原文链接:http://qiyenews.xianjichina.com/special/details_514782.html

2. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1750803175709024724&wfr=spider&for=pc

3. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

4.Thomas A, TeicherBA, Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016,17(6):e254-e262.

5.吴海岚,刘君,刘凤华,等. 全球抗体偶联药物研发态势分析 [J]. 国际生物制品学杂志, 2021, 44(1): 38-43 


部分图文来源于网络,侵联删

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